Un avión Boeing 767 llega al aeropuerto neoyorquino JFK y, tras tomar tierra, para en seco en mitad de la pista de aterrizaje. No hay luces y los canales de comunicación no funcionan, es como si no hubiese vida dentro del avión. Al principio todo parece que es a causa de un virus mortal e incluso un atentado terrorista, pero pronto se descubre que es por algo mucho más aterrador. Todos los pasajeros afectados están sedientos y lo único que quieren consumir es sangre. El contagio avanza de forma vertiginosa y en pocos días todo Manhattan está infectado. Los antiguos vampiros han vuelto con un amenazador propósito, quieren hacerse con el control del mundo.
Creación: Guillermo del Toro y Carlton Cuse
Cuando un avión aterriza en Nueva York con todos sus pasajeros muertos, al doctor Ephraim Goodweather, jefe del proyecto Canary del Centro de Control de Enfermedades, y a su equipo le ordenan su investigación. Un prestamista de Harlem, Abraham Setrakian, se dirige al aeropuerto, convencido de que lo que a primera vista parece un brote de un misterioso virus podría tratarse de algo mucho más siniestro.
Los cuatro supervivientes empiezan a manifestar síntomas extraños, pero el intento de Eph y Nora de ponerlos en cuarentena se ve frustrado cuando comienza la campaña de desinformación. Mientras tanto, en la cárcel, Setrakian recibe una visita sorpresa de un antiguo conocido.
Mientras el profesor Abraham Setrakian asegura que hay que quemar los cadáveres de las 206 víctimas del avión procedente de Berlín, los doctores Goodweather y Martínez intentan salvar la vida del capitán Redfern, uno de los cuatro supervivientes del vuelo.
Una autopsia secreta demuestra la extraña progresión del misterioso virus, lo que lleva a Jim a hacer una confesión sorprendente. Eph y Nora intentan encontrar al padre de la víctima más joven de la tragedia de avión, pero alguien inesperado se les adelanta. Ansel, con la enfermedad apoderándose de su cuerpo, toma medidas desesperadas para proteger a su familia.
Con Nora fuera del equipo, Eph se une de mala gana a la búsqueda de Setrakian con la esperanza de reunir pruebas suficientes para justificar una cuarentena en toda la ciudad. Fet se encuentra con lo inesperado dentro de los túneles del metro, y una emergencia médica pone en peligro el plan maestro de Palmer.
Después de advertir a Kelly que abandone la ciudad con Zack antes de que la plaga se extienda, Eph es arrestado por el FBI. Eichhorst tiene un último trabajo para Gus, mientras Setrakian se da cuenta de que el próximo eclipse es el punto de inflexión para la infección por el virus y el principio del fin.
Setrakian, Eph y Nora preparan un plan para localizar al Maestro usando Jim como cebo. El pasado de Eichhorst y Setrakian queda revelado. En la casa de los Luss, Neeva lucha para proteger a los niños cuando aparece un misterioso desconocido cuya ayuda puede que no quiera.
Después de descubrir el potencial de la luz ultravioleta en contra de la strigoi, Setrakian gana un nuevo y sorprendente discípulo. Un visita rápida a una tienda de Brooklyn se convierte en un asedio mortal durante toda la noche.
Eph corre para poner a salvo a su familia, pero sólo descubre que Kelly se encuentra desaparecida. Dutch desvela cual ha sido su papel en el plan de Palmer y Gus se ve obligado a tomar una decisión difícil sobre Felix.
Eph investiga la desaparición de Kelly y tiene problemas con lo que encuentra. Dutch sigue un plan para vengarse de Palmer y Fitzwilliam hace una elección sorprendente.
Setrakian conduce a Eph, Fet y Nora en la búsqueda de la guarida del Maestro. En la casa de empeño, Zack arriesga su seguridad por el bien de Mariela.
Dutch regresa con un plan para retransmitir la advertencia de Eph sobre la plaga vampírica. Sin embargo, se enfrentan a una nueva amenaza cuando Eichhorst lanza su propio ataque contra la casa de empeños. Palmer recibe una visita especial y Gus se prepara para la lucha que se avecina, pero descubre que hay otro factor misterioso involucrado.
Eph y Fet reconocen la zona para un asalto final con el que Setrakian asegura que por fin matarán el Amo. Gus colabora con una nueva fuerza extraña, una que puede hacer que la lucha tome una dirección imprevista.
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